Hyakko se desarrolla en la grande y prestigiosa escuela Kamizono, una institución ficticia gigante ubicada en Kyūshū, Japón, Ayumi Nonomura es admitida a primer año de esa escuela y se pierde en su primer día en la enormidad del campus. Allí conoce a Tatsuki Iidzuka, Torako Kageyama, y Suzume Saotome en su primer día (las tres también estaban perdidas) y las cuatro se hacen buenas amigas. La historia es acerca de sus vidas diarias junto a sus compañeros de clase algo extraños.